DNA复制发生在所有的生物体内,是生物遗传的基础、物种保持其独特性的根本。自1953年沃森和克里克在提出DNA的双螺旋结构模型时对DNA的复制过程进行预测以来,人类一直在探索DNA的复制过程。在所有形式的DNA复制中,高度保守的DNA聚合酶是完成DNA复制的必需。由于DNA聚合酶需要在DNA双螺旋上快速滑动,而其环状b亚基提供了滑动的可能。因此DNA的复制过程是围绕DNA聚合酶的b亚基在DNA上的装卸来进行的,DNA聚合酶的b亚基是DNA复制过程中的持续性-启动因子(processivity-promoting factor),DNA双螺旋通过在b亚基上快速滑动来完成复制。

  同时由于DNA聚合酶b亚基在细菌复制、肿瘤发生中的重要性,其抑制剂的研发备受关注。多个类别的DNA聚合酶b亚基抑制剂在研发的不同阶段,并有部分小分子抑制剂获得FDA批准作为抗肿瘤药物。据悉,目前所有公布的抑制剂中(包括小分子、多肽)以及已知b亚基结合蛋白均靶向b环上的疏水口袋(hydrophobic protein binding pocket)。

  一附院刘冰教授团队通过对细菌的天敌——噬菌体开展研究发现,噬菌体多肽Gp168可以抑制细菌DNA的合成,通过冷冻电镜的方式解析了Gp168与DNA聚合酶b亚基的复合物结构,发现了Gp168抑制细菌DNA合成的全新机制。10月7日,研究成果在国际著名期刊《核酸研究》上发表。研究指出,Gp168是迄今为止发现的首个噬菌体b亚基抑制剂,首个天然b亚基抑制剂,同时也是首个非靶向b环疏水口袋的分子。同时由于该蛋白只包含2个a螺旋,符合多肽药物的范畴。经过验证,该多肽有广谱抑菌效果。因此该研究为多重耐药菌的治疗提供全新的思路,目前临床试验正在筹备中。

  


  冷冻电镜图像2D分类

  


  b亚基与DNA结合

  


  b亚基中的DNA被Gp168置换

  刘冰教授为论文通讯作者,王亚文教授为共同通讯作者,一附院硕士生刘洋为并列第一作者。西安交大一附院为第一单位和通讯单位。西安交大物理学院张磊教授、基础医学院王洪亮教授为共同作者。中国科技大学李珊珊副研究员,张凯铭研究员为共同第一和通讯作者。

  论文链接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab875/6382387?login=true